Главная » 2014 » Июль » 16 » Скачать Анализ факторов риска и пути оптимизации выживаемости реципиентов сердца. Захаревич, Вячеслав Мефодьевич бесплатно
9:37 PM
Скачать Анализ факторов риска и пути оптимизации выживаемости реципиентов сердца. Захаревич, Вячеслав Мефодьевич бесплатно
Анализ факторов риска и пути оптимизации выживаемости реципиентов сердца
Диссертация
Автор: Захаревич, Вячеслав Мефодьевич
Название: Анализ факторов риска и пути оптимизации выживаемости реципиентов сердца
Справка: Захаревич, Вячеслав Мефодьевич. Анализ факторов риска и пути оптимизации выживаемости реципиентов сердца : диссертация доктора медицинских наук : 14.00.41 / Захаревич Вячеслав Мефодьевич; [Место защиты: ФГУ "Научно-исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов"] - Москва, 2009 - Количество страниц: 238 с. 12 ил. Москва, 2009 250 c. :
Объем: 250 стр.
Информация: Москва, 2009
Содержание:
Список сокращений*
Общая характеристика
Глава 1 Обзор литературы
11 Предтрансплантационные факторы
12 Интратрансплантационные факторы
13 Посттрансплантационные факторы
Глава 2 Материал и методы исследования
Глава 3 Результаты исследования
Предтрансплантационные факторы
Глава 4 Результаты исследования
Интратрансплантационные факторы
Глава 5 Результаты исследования
Посттрансплантационные факторы
Глава 6 Роль эндоваскулярных методов в лечении БКАПС
Глава 7 Обсуждение
Выводы
Введение:
Актуальность исследования.
По данным регистра трансплантации сердца и легких 2004 года в мире выполнено более 70000 трансплантаций сердца (ТС). Выживаемость более 1 года составила 82%. Продолжительность 1А жизни 50% выписанных из клиники пациентов с пересаженным сердцем ( медиана выживаемости ) составила 9.4 года [Taylor D.O. et al., 2004,[199]].
Эти впечатляющие результаты получены благодаря достижениям в следующих направлениях: улучшение селекции реципиентов в конечной стадии застойной сердечной недостаточности перед включением их в лист ожидания; совершенствование селекции и подготовки доноров для изъятия трансплантата при констатации «смерти мозга»; совершенствование противоишемической защиты трансплантата; совершенствование анестезиологического пособия, искусственного кровообращения, хирургической техники пересадки сердца; оптимизация лечения пациентов в посттрансплантационном периоде; использование трехкомпонентной иммуносупрессивной терапии, а также внедрение в практику новых иммуносупрессивных препаратов;
Совершенствование правовых основ трансплантологии.
Однако, полученные результаты не в полной мере удовлетворяют трансплантологов, и поэтому продолжаются поиски предикторов прогноза выживаемости пациентов после трансплантации сердца.
Значительный вклад в увеличение продолжительности жизни пациентов после трансплантации сердца вносят многочисленные исследования зарубежных авторов, направленные на изучение влияния на выживаемость различных факторов. Эти факторы могут быть связаны с реципиентами (предтрансплантационные, реципиент-связанные факторы), с периоперационным процессом (интратрансплантационные факторы). После трансплантации на прогноз выживаемости начинают влиять ряд факторов, которые именуются посттрансплантационными [4,75,138]. В большинство ретроспективных исследований, цитируемых в данной работе, включены значительные по своей численности популяции больных (сотни и даже тысячи наблюдений). В силу этого обстоятельства научно-практическая ценность всех этих исследований достаточно велика. Такие анализы были призваны выявить факторы, негативным или позитивным образом воздействующие на выживаемость реципиентов, а так же индифферентные факторы, воздействие которых на выживаемость минимально. Общепринятыми в мировой практике статистическими инструментами для таких исследований являются анализ выживаемости Каплана-Майера, позволяющий сравнить выживаемость в группах с наличием воздействия фактора и без такового, а также регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса, позволяющая оценить воздействие факторов при совокупном влиянии и вычленить наиболее значимые из них. Выявление факторов риска не является самоцелью для исследователей. Результаты факторных анализов позволяют корректировать или изменять тактику селекции реципиентов при включении их в лист ожидания на трансплантацию сердца, значительно расширять критерии пригодности доноров и географию забора донорских сердец, устранять, модифицировать или игнорировать воздействие различных факторов в посттрансплантационном периоде, модифицировать, разрабатывать и реализовывать профилактические и лечебные стратегии в послеоперационном периоде, направленные на увеличение продолжительности и улучшение качества жизни реципиентов сердца.
Опыт российской кардиотрансплантологии к настоящему времени составляет около 200 наблюдений. Научный- материал по клинической трансплантации сердца накапливался постепенно на протяжении более 20 лет в различных клинических учреждениях. Выполнять подобного рода исследования было затруднительно. В относительно немногочисленных работах отечественных авторов, посвященных анализу отдаленных результатов ТС [2,6, 13,17,34,35,43,44,45,50], представлены причины гибели больных в отдаленные сроки после ТС. Большинство этих исследований оперировали малыми количествами наблюдений, поэтому выполнить в их рамках полноценный факторный анализ было невозможно. Анализа выживаемости, включающего в себя пропорциональный регрессионный анализ Кокса и анализ актуриальной выживаемости в этих исследованиях не проводилось, что до настоящего времени не позволяло досговерно оценить влияние на отдаленную выживаемость тех или иных пред-, интра- и посттрансплантационных факторов, и соответственно — наметить пути коррекции их воздействия на перитрансплантационный процесс с целью увеличения продолжительности жизни реципиентов после ТС и улучшения ее качества. Все вышеизложенное обосновывает актуальность выполнения настоящего исследования. Накоплен достаточный отечественный клинический материал, анализ которого, возможно, позволит оптимизировать перитрансплантационный' процесс. Наибольшим массивом информации по клинической кардиотрансплантологии обладает ФГУ «НИИ Трансплантологии и Искусственных органов» Росмедтехнологий. К сентябрю 2006 г (конечная дата включения пациентов в исследование) в ФГУ «НИИТ и ИО» Росздрава было выполнено 114 ТС. 71 больной был выписан из клиники. Максимальный срок наблюдения за пациентами после трансплантации сердца составил около 17 лет. Исследование подобного характера в популяции пациентов после ТС с использованием современных статистических методов анализа выживаемости в Российской Федерации было выполнено впервые. Данное исследование посвящено выявлению и анализу факторов, ограничивающих длительность выживания пациентов после ТС, также в исследовании представлен материал по оптимизации выживаемости реципиентов сердца -эпдоваскулярному лечению прогностически наиболее неблагоприятного осложнения после трансплантации сердца - болезни коронарных артерий пересаженного сердца.
Цель исследования.
Цель настоящего исследования1 - выявление и анализ факторов, влияющих на длительность выживания пациентов после ортотопической трансплантации сердца и обоснование пути оптимизации выживаемости реципиентов сердца после трансплантации - применения чрезкожных коронарных вмешательств при развитии болезни коронарных артерий пересаженного сердца.
Задачи исследования.
Исходя из указанной цели были поставлены следующие задачи:
1) Проанализировать влияние па длительность выживания после трансплантации сердца предтрансплантационных (реципиент-связанных) факторов: гистосовместимости по HLA А, В и DR антигенам, совместимости по группе крови, возраста, пола, характера предтрансплантационной патологии, предтранспланатационного статуса реципиента по UNOS, состояния гемодинамики малого круга кровообращения.
2) Проанализировать влияние на длительность выживания после трансплантации сердца интратрансплантационных факторов: возраста и пола донора, причины наступления «смерти мозга», длительности ишемии трансплантата.
3) Проанализировать влияние на длительность выживания после трансплантации сердца посттрансплантационных факторов: наличия эпизодов острого клеточного и гуморального отторжения трансплантата, наличия болезни коронарных артерий пересаженного сердца, выполнения чрезкожпых коронарных вмешательств (4KB) на коронарных артериях трансплантата с или без стентирования при наличии БКАПС, развития дисфункции синусового узла (ДФСУ), требующей постоянной электрокардиостимуляции (ЭКС), развития блокады правой ножки пучка Гиса (БПНПГ), наличия посттрансплантационной артериальной гипертензии, развития злокачественных новообразований, инфицирования цитомегаловирусом (CMV), инфицирования гепатотропными (HBV и/или HCV) вирусами.
4) Определить роль неинвазивных методов в диагностике болезни коронарных артерий пересаженного сердца, представить патогенетическое обоснование выполнения чрезкожных коронарных вмешательств у реципиентов с болезнью коронарных артерий пересаженного сердца (Тип А) как стратегии оптимизации выживаемости реципиентов сердца, оценить влияние возраста реципиента на результаты выполнения 4KB.
Научная новизна исследования.
Впервые в отечественной медицинской практике проведено комплексное ретроспективное исследование, направленное на выявление пред-, интра- и .посттрансплантационных факторов, потенциально способных влиять на длительность выживания пациентов после ТС.
Проведено исследование самой многочисленной и уникальной в отечественной практике популяции пациентов с пересаженным сердцем (со сроком жизни до 17 лет) с использованием основного комплекса статистических методик, используемых в мировой практике для анализа выживаемости и выявления предикторов риска - унивариантного анализа актуриальной выживаемости Каплана-Майера, пропорционального регрессионного анализа Кокса, анализа относительных шансов и относительных рисков выживаемости. Использование современных методов статистического анализа позволило сопоставить результаты настоящего исследования с результатами, полученными зарубежными трансплантологическими центрами.
Показана реальная возможность прогнозирования длительности выживания пациентов в популяции с использованием пропорциональной регрессионной модели Кокса.
Впервые в России изучено влияние целого ряда различных пред-, интра- и посттранплантационных факторов (21 фактор) факторов на отдаленную выживаемость.
Показано влияние возраста и пола реципиента, отсутствие негативного влияния наличия механической и инотропной поддержки в предтрансплантационном периоде на отдаленную выживаемость. Показано отсутствие достоверного влияния оцененных интратрансплантационных факторов (возраст и пол донора, причина наступления смерти мозга, длительность ишемии свыше 3 часов) на прогноз отдаленной выживаемости. БКАПС идентифицирована как основной предиктор риска для отдаленной выживаемости. Доказано отсутствие достоверного влияния инфицирования CMV, HBV и HCV на отдаленную выживаемость реципиентов сердца. Доказано отсутствие негативного влияния посттрансплантационных малигнизаций как фактора, сокращающего отдаленную выживаемость.
Идентификация болезни коронарных артерий пересаженного сердца как наиболее значимого фактора риска для отдаленной выживаемости обосновала, как с точки зрения влияния на отдаленную выживаемость и на риск смерти, так и с точки зрения доказанной эффективности стратегию патогенетически обоснованного лечения болезни коронарных артерий трансплантата с использованием 4KB - стратегию оптимизации выживаемости реципиентов сердца. Доказана эффективность лечебной стратегии применения 4KB методами функциональной диагностики и радиоизотопными методами. Показана зависимость эффекта выполнения 4KB при типе А артериопатии трансплантата от возраста реципиента.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Отсутствие значимого влияния предтрансплантационных иммунологических факторов (степень гистосовместимости по HLA-A-B-DR в паре донор-реципиент, идентичность/совместимость пар по системе АВО) на актуриальную выживаемость и прогноз отдаленной выживаемости допускает вариабельность при формировании пары донор-реципиент из листа ожидания к имеющемуся донору.
2. Достоверное улучшение прогноза выживаемости после трансплантации сердца связано с мужским полом реципиента и принадлежностью его к возрастной группе старше 40 лет.
3. Отсутствие значимого влияния характера предтрансплантационной патологии, степени выраженности легочной гипертензии (при ТПГ <15 мм рт.ст.) и наличия механической или инотропной поддержки в предтрансплантационном периоде на прогноз отдаленной выживаемости.
4. Отсутствие достоверного влияния донор-сцепленных факторов: пол, возраст (до 35/35 и старше лет), причина наступления смерти мозга (ЧМТ/неЧМТ), длительность ишемии трансплантата (до 180/180 и более минут) на прогноз отдаленной выживаемости.
5. Отсутствие достоверного негативного влияния ряда посттрансплантационных факторов (наличие эпизодов острого клеточного и гуморального отторжения без гемодинамических нарушений, наличие постоянной ЭКС, нарушения проводимости по ПНПГ, посттрансплантационная артериальная гипертензия, инфицирование CMV и HBV и/или HCV, посттрансплантационные малигнизации) на прогноз отдаленной выживаемости в исследуемой популяции пациентов с пересаженным сердцем.
6. Идентификация БКАПС как наиболее значимого посттрансплантационного фактора, достоверно ухудшающего прогноз отдаленной выживаемости реципиентов и требующего дальнейших исследований для разработки путей лечения и профилактики.
7. Обоснование лечебной стратегии оптимизации выживаемости реципиентов сердца -патогенетически обоснованного использования 4KB у реципиентов с БКАПС (Тип А) с точки зрения достоверного улучшения прогноза отдаленной выживаемости, безопасности и клинической эффективности.
Практическая значимость исследования.
Проведенное комплексное исследование влияния пред-, интра- и посттрансплантационных факторов .в анализируемой популяции реципиентов сердца (71 наблюдение ) с использованием современных, статистических методов анализа позволило определить предикторы как благоприятного, так и неблагоприятного прогноза выживаемости, а также выявить, индифферентные факторы, существенным образом не влияющие на прогноз выживаемости. Доказанное отсутствие достоверного влияния реципиент-связанных иммунологических факторов (степень несовместимости по HLA — A-B-DR, идентичность/неидентичность по АВО) позволяет более либерально формировать пары донор-реципиент из листа ожидания и тем самым увеличивает реципиентскую базу, позволяя выбирать кандидатов из листа ожидания по другим, клинически более важным критериям (например, статус по UNOS) без опасения ухудшить прогноз отдаленной выживаемости.
Благоприятный прогноз для реципиентов мужского пола возрастом 40 и более лет даст возможность в данной группе (наиболее многочисленной) при соответствующем мониторинге острого отторжения и БКАПС использовать менее напряженные режимы иммуносупрессии, тем самым минимизируя ее побочные эффекты.
Отсутствие негативного влияния на отдаленную выживаемость механической или инотропной поддержки в предтрансплантационном периоде обосновывает более активное использование методов вспомогательного кровообращения при наличии соответствующих показаний.
Донор-зависимые факторы (возраст, пол, причина наступления «смерти мозга») не идентифицированы нами как предикторы неблагоприятного отдаленного прогноза. Данное обстоятельство позволяет более либерально подходить к оценке пригодности донора, особенно, в отношении его возраста. За счет расширения верхней возрастной границы приемлемости донора возможно значительное увеличение количества трансплантаций, особенно у пациентов статуса 1 А-В по UNOS. Сравнение влияния длительности ишемии трансплантата в группах до 180 мин и 180 мин и более так же показало отсутствие достоверного влияния этого фактора на прогноз выживаемости. Поэтому при планировании хронометража и географии забора трансплантата расчетное время ишемии даже до 240 мин не должно вызывать опасений.
В проведенном исследовании БКАПС идентифицирована как основной' фактор, ухудшающий прогноз отдаленной выживаемости. Показана и обоснована, как с точки зрения улучшения прогноза отдаленной выживаемости, так и с точки зрения безопасности и эффективности роль, стратегии применения 4KB для лечения артериопатии) трансплантата типа А как пути оптимизации выживаемости реципиентов сердца.
Обоснованы направленность и сроки начала выполнения мониторинга для выявления злокачественных новообразований в посттрансплантационном периоде. Отсутствие достоверного негативного влияния имплантации постоянного ЭКС при посттрансплантационной ДФСУ на прогноз отдаленной выживаемости позволит более активно использовать данную процедуру в посттрансплантационном периоде. Реализация результатов исследования.
Результаты настоящего исследования и выдвинутые в нем положения используются в клинической практике отделения коронарной хирургии и трансплантации сердца и отделения лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения ФГУ «ФНЦ Трансплантологии и Искусственных органов им. академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития России в части, касающейся селекции потенциальных реципиентов, подготовки их к трансплантации, формирования пар донор-реципиент, определения риска использования субоптимальных доноров, а также при мониторинге и лечении пациентов после ТС. Результаты настоящего исследования учитываются при выборе и реализации лечебной стратегии при обнаружении ангиопатий сердечного трансплантата. Результаты настоящего исследования также внедрены в клиническую практику НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН в части, касающейся реализации программы трансплантации сердца. Результаты исследования внедрены в учебно-методическую работу кафедры Трансплантологии и искусственных органов ММА им. И.М.Сеченова.
Апробация работы.
Материалы и основные положения диссертации доложены:
1) 7-й Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2001 г.).
2) 11-й Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2005 г.).
3) 7-th Symposium of World Artificial Organ Immunology and Transplantation Society (WAITS). (Санкт-Петербург, 2005 г.).
4) 4-й Всероссийский Съезд Трансплантологов памяти академика В.И.Шумакова (Москва, 9-10 ноября 2008 г.)
5) III Конгресс московских хирургов « Неотложная и специализированная хирургическая помощь ». Москва, 14-15 мая 2009 г.
6) Объединенная научная конференция отделений ФГУ «НИИ Трансплантологии и Искусственных органов» Росмедтехнологий (Москва, 19 декабря 2008г.).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 29 печатных работ, из них соавторство в 3 монографиях, 11 работ в центральной печати. Объём и структура диссертации.
