Главная » 2014 » Сентябрь » 28 » Скачать Информационно-методологическое обеспечение поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких бесплатно
10:54 PM
Скачать Информационно-методологическое обеспечение поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких бесплатно
Информационно-методологическое обеспечение поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких органических соединений
Диссертация
Автор: Бурляева, Елена Валерьевна
Название: Информационно-методологическое обеспечение поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких органических соединений
Справка: Бурляева, Елена Валерьевна. Информационно-методологическое обеспечение поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких органических соединений : диссертация доктора технических наук : 05.13.01 Москва, 2004 182 c. : 71 04-5/528
Объем: 182 стр.
Информация: Москва, 2004
Содержание:
Глава 1 Особенности принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких органических соединений , „
11 Задача прогнозирования свойств органических соединений
12Методы описания структуры органического соединения
13 Методы формирования гипотез о зависимости между структурой молекулы и ее свойствами
14 Принятие решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений Краткие выводы
Глава 2 Системный подход к поддержке принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений
21 Основные принципы системного анализа
22 Описание процедуры прогнозирования активности с помощью методов структурного системного анализа
23 Учет конформационной гибкости соединений при дальнейшей детализации диаграмм структурного системного анализа „
24 Концептуальная модель данных „
25 Эпистемологическая модель данных Краткие выводы
Глава 3 Метод комплексных интервальных моделей для прогнозирования активности конформационно-гибких соединений „ „
31 Методы интервального анализа
32 Формальное определение значимости параметров
33 Формальное построение гипотез „
34 Формальное определение прогнозов активности конформационно-гибких соединений
35 Методика прогнозирования активности конформационно-гибких соединений с учетом неоднозначности зависимости "структура- активность" Краткие выводы —
Глава 4 Прототип системы поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений в виде системы ограничений
41 Методы программирования в ограничениях
42 Применение методов программирования в ограничениях для прогнозирования активности
43 Прогнозирование качественных значений активности
44 Прогнозирование численных значений активности
45 Совместное разрешение системы ограничений Краткие выводы
Глава 5 Система поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений
51 Архитектура и особенности функционирования СППР „
52 Подсистема формирования описаний соединений
521 Генерация конформаций „
522 Проверка полноты набора конформеров —
523 Отбор энергетически приемлемых конформеров „
524 Расчет границ интервалов значений параметров „
525 Идентификация атомов в молекуле соединения „
526 Ввод значений активности
527 Подготовка к формированию гипотез
53 Подсистема распределенных вычислений при оптимизации структуры молекул
54 Подсистема установления значимости параметров
541 Формальная проверка значимости параметров для соединений, активность которых задана численно
542 Формальная проверка значимости параметров для соединений, активность которых задана качественно
543 Принятие решения о значимости параметра
544 Формирование гипотез
55 Прогнозирование активности соединений тестовой выборки»
551 Подготовка к прогнозированию активности
552 Прогнозирование численных значений активности IT"
553 Прогнозирование качественных значений активности Краткие выводы г
Глава 6 Применение СППР для прогнозировании активности конформационно-гибких соединений
61 Прогнозирование ингибирующей активности ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ™^
611 Общие положения
612 Прогнозирование 50% ингибирующей концентрации производных тетрагидроимидазобензодиазипенона
613 Уточнение гипотез на основе кристаллографических данных
614 Построение и оценка прогностической способности регрессионных моделей
615 Прогнозирование 50% ингибирующей концентрации производных фенилэтиларилтиомочевины
62 Прогнозирование противотуберкулезной активности производных дитиокарбаминовой кислоты
63 Прогнозирование свойств ряда производных хлорофилла
64 Прогнозирование сродства полихлоргидроксибифенилов к эстрогенному рецептору Краткие выводы
Заключение ;
Введение:
Одной из важнейших задач компьютерной химии является предсказание физических, химических и биологических свойств химических соединений. Такое прогнозирование позволяет проводить дорогостоящие экспериментальные исследования более прицельно и оценивать возможность использования соединения в качестве основы для создания лекарственного препарата на ранних: стадиях его изучения. В основе исследований лежит предположение о том, что структура соединения определяет свойства, ^ проявляемые этим соединением. Гипотезы о взаимосвязи'. структуры молекулы соединения и его свойствами могут бьггь предложены специа1шстами-хш^иками на основе выявления механизмов взаимодействия химических соединений, связанных с проявлениями анализируемого свойства, однако этот путь, в свою очередь, требует долгих и дорогостоящих исследований. Альтернативный подход на протяжении ряда лет развивается на стыке исследований в области химической технологии и прикладной математики и связан с анализом сведений об уже синтезированных и исследованных молекулах соединений того же класса. Эту область исследований кратко называют изучением зависимостей «структура — активность» (structure-activity relationships, SAR).В тех случаях, когда зависимость между параметрами, описывающими структурную формулу молекулы, и исследуемой активностью установить не удается, возникает необходимость исследования квантово-химических параметров, характеризующих трехмерную структуру молекулы. Молекула исследуемого соединения часто является конформационно гибкой - одной и той же стрзтстурной формуле соответствует множество трехмерных структур - конформеров. В этом случае перед исследователем возникает проблема отбора конформеров, параметры которых будут учитываться при формировании зависимостей «структура — активность». Прежде всего, отобранные конформеры должны быть энергетически устойчивыми, т.е. существовать при нормальных условиях. Сформировать критерии, позволяющие выбрать один из конформеров в качестве структурного представителя всего множества конформеров, как правило, не удается — для этого необходимы долгие и дорогостоящие исследования особенностей взаимодействия, в процессе которого молекула проявляет интересующую исследователя активность. Более того, когда взаимодействие многостадийно, на каждой стадии молекула может существовать в виде различных конформеров, поэтому возникает необходимость рассмотрения параметров нескольких различных конформеров. Зависимость «структура - активность» оказывается неоднозначной - одному соединению, характеризующемуся некоторым значением активности, соответствует несколько различных значений одного и того же параметра, полученных для различных конформеров этого соединения^ Таким образом, учет конформационной гибкости молекул приводит к неоднозначности зависимости между параметрами, описывающими пространственную структуру молекулы, и активностью. При этом прогноз активности может быть представлен либо качественно (наличие/отсутствие активности), либо в виде интервала возможных значений активности. Возникает задача разработки математических методов, методик, моделей данных и программных средств для прогнозирования активности конформационно-гибких соединений на основе неоднозначных зависимостей «структура — активность».Целью работы является разработка информационно-методологического обеспечения поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений на основе исследования системных связей между пространственной структурой молекул конформационно-гибких органических соединений и активностью этих соединений.Для достижения этой цели необходимо последовательное решение следующих задач:: • анализ, структуризация и формализация процедуры принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений; • выявление и формализация иерархии' данных, используемых в процессе прогнозирования, а также особенностей накопления этих данных на различных этапах прогнозирования; • разработка специализированных математических методов для выявления и анализа неоднозначных зависимостей «структура — активность»; • разработка методик формирования гипотез и построения прогнозов активности с учетом неоднозначности зависимостей «структура-активность»; • формальное декларативное описание процедуры поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений; • разработка структуры системы поддержки принятия решений (СППР); • реализация СППР в виде программного комплекса; • применение СППР для решения различных задач прогнозирования активности.Научная новизна • с помощью методов структурного системного анализа впервые вьшолнено построение формального иерархического структурированного описания процедуры принятия решения при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений; • разработано информационное обеспечение системы поддержки принятия решений (СППР), включающее концептуальную, эпистемологическую и логическую модели данных; при разработке эпистемологической модели данных впервые описано изменение представлений исследователя о решаемой проблеме в процессе прогнозирования активности; • впервые разработан математический метод комплексных интервальных моделей для выявления неоднозначных зависимостей «структура-свойство», представляющий собой расширение методов интервального анализа для решения задач индуктивного вывода и распознавания образов; • впервые разработаны комплексные методики прогнозирования качественных и интервальных значений активности, поддерживающие все этапы процедуры принятия решений с учетом неоднозначности причинно-следственных зависимостей между квантово-химическими параметрами молекул и исследуемой активностью; • построен прототип системы поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений в виде системы констрейнтов, представляющий собой формальное декларативное описание процедуры принятия решений при прогнозировании активности; • разработан метод распределения вычислений квантово-химических параметров молеьсул, обеспечивающий эффективное управление: персональными компьютерами, подключенными к сети Интернет.Практическая значимость Разработан и прошел расширенные практические испьггания программный комплекс, реализуюпщй: СППР, обеспечивающей значительное повьппение эффективности исследований на, ранних стадиях создания базовых структур для лекарственных препаратов. Принципиальными отличиями системы от отечественных и зарубежных аналогов являются использование оригинальной методики получения интервальньпс и качественных прогнозов активности, поддержка принятия решений на всех этапах прогнозирования активности исследуемых соединений. Включенная в состав СППР распределенная информационная система расчетов квантово-химических параметров молекул обеспечивает ускорение вычислений в 3 раза и освобождение исследователя от рутинных операций за счет эффективного управления персональными компьютерами, объединенными в сеть.Интернет^Расширенные^испытания.методики» прогнозирования активности и программного комплекса были проведены: L В отделе медицинской химии Государственного научного центра по антибиотикам вьшолнялось прогнозирование противотуберкулезной активности производных дитиакарбаминовой кислоты, 2. На кафедре Биотехнологии МИТХТ им.М.В. Ломоносова в рамках исследований по гранту РФФИ № 97-03-032897а вьшолнялось прогнозирование анти-ВИЧ активности производных тетрагидроимидазобензодиазипенона и фенилэтилтиазолилтиомочевины.3. На кафедре Химии и технологии биологически активных соединений МИТХТ им. М.В. Ломоносова в рамках исследований по грантам ИНТ АС № 01-0461 и РФФИ № 01-03-032543 вьшолнено прогнозирование максимума поглощения производных хлорофилла.Оценка результатов прогнозирования показала, что СППР позволяет сократить время, затрачиваемое на проведение экспериментальных исследований, в 1,5 - 3 раза, стоимость исследований — не менее чем в 3 раза.СППР использована при преподавании дисциплины «Интеллектуальные системы в химической технологии и биотехнологии» в МИТХТ им. М.В. Ломоносова для магистров, обучающихся по программе «Информационные системы в химической технологии и биотехнологии».Методы исследования Структуризация и формализация процедуры принятия решения при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений вьшолнена на основе методов структурного системного анализа. Для выявления и анализа неоднозначных зависимостей использованы методы интервального анализа.Формальное декларативное описание процедуры прогнозирования активности конформационно-гибких соединений построено с помощью методов программирования в ограничениях.Структура диссертации Диссертация состоит из введения, 6 глав и заключения.В первой главе представлена постановка задачи поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких органических соединений.Во второй главе вьшолнена структуризация и формализация процедуры принятия решения при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений с помощью методов структурного системного анализа. В третьей главе описан метод s комплексных интервальных моделей для выявления неоднозначных зависимостей «структура-активность». В четвертой главе построено формальное декларативное описание процедуры прогнозирования активности конформационно-гибких соединений с помощью методов программирования в ограничениях. В пятой главе описана реализация системы поддержки принятия решений в виде программного комплекса поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких органических соединений. В шестой главе представлены результаты применения разработанных методов, методик и программ для прогнозирования активности различных групп соединений.В заключении сформулированы основные результаты, полученные в диссертационной работе.
