Главная » 2014 » Август » 21 » Скачать Мембранотропные свойства аминокислотных производных фуллерена C60 и обусловленная ими биологическая активность. Фрог, Елена бесплатно
4:07 AM
Скачать Мембранотропные свойства аминокислотных производных фуллерена C60 и обусловленная ими биологическая активность. Фрог, Елена бесплатно
Мембранотропные свойства аминокислотных производных фуллерена C60 и обусловленная ими биологическая активность
Диссертация
Автор: Фрог, Елена Сергеевна
Название: Мембранотропные свойства аминокислотных производных фуллерена C60 и обусловленная ими биологическая активность
Справка: Фрог, Елена Сергеевна. Мембранотропные свойства аминокислотных производных фуллерена C60 и обусловленная ими биологическая активность : диссертация кандидата биологических наук : 03.00.02 Черноголовка, Б.г. 111 c. : 61 06-3/830
Объем: 111 стр.
Информация: Черноголовка, Б.г.
Содержание:
Список сокращений Актуальность проблемы Цель и задачи работы Научная новизна работы Научно-практическая значимость Апробация работы
Глава 1 Водорастворимые производные Бакминстерфуллерена
§11 Гидрофилизация и биосовместимость фуллеренов
§12 Гидроксифуллерен
§13 Гексасульфобутилфуллерен (ГСБФ)
§14 Карбоксифуллерены
§15 Фуллеропирролидины
§16 Аминокислотные и пептидные производные фуллерена С6о
§17 Противовирусная активность фуллерена С
Глава 2 Материалы и методы
Глава 3 Мембранотропные свойства АПФ и стереоспецифичность их проницаемости через липидного бислой
§31 Проницаемость липидного бислоя для АПФ
§32 Стереоспецифичность действия энантиомеров аминокислотных производных фуллерена С6о на липидный бислой фосфатидилхолиновых липосом
Глава 4 Модуляция активности мембраносвязанных ферментов и фотозависимость действия АПФ
§41 Влияние АПФ на каталитическую активность моноаминооксидазы А и моноаминооксидазы В
§42 Стереоспецифичность действия энантиомеров АПФ на функционирование МАО-А и МАО-В
§43 Фотозависимость влияния АПФ на каталитическую активность МАО-А и МАО-В
Глава 5 Антиоксидантная активность и противовирусное действие АПФ
§51 Влияние АПФ на пероксидное окисление липидов в биологических мембранах
§52 Влияние АПФ на ПОЛ при цитомегаловируснои инфекции
Введение:
Актуальность проблемы Исследование физико-химических механизмов биологического действия водорастворимых производных является актуальной фундаментальной и научно-прикладной проблемой для нового интенсивно развивающегося научного направления - нанобионики фармакологически активных соединений.Благодаря своей уникальной геометрической форме и электронной структуре фуллерены и их производные рассматриваются в качестве основы для получения новых эффективных лекарственных средств. Сами по себе фуллерены чрезвычайно гидрофобны и мало применимы для введения в организм. Однако развитые в последние годы методы химической модификации фуллеренов с помощью водорастворимых и липофнльных аддуктов позволили выявить широчайший спектр их биологического действия. Показано, что фуллереновые соединения обладают рядом уникальных особенностей - способностью проникать через липидные мембраны, преодолевать гематоэнцефалический барьер и модулировать транспорт ионов. Некоторые из них проявляют заметную биологическую активность. Известно, что производные Сбо катализируют процесс перевода кислорода в синглетное состояние и в то же время обладают антирадикальными свойствами, проявляют антивирусную активность, в частности, ингибируют протеазу ВИЧ, встраиваясь в активный центр фермента и подавляя при этом работу вирусной протеазы.При облучении в присутствии кислорода соединения фуллерена способны разрывать цепь ДНК, оказывая цитотоксический эффект на опухолевые клетки. Очень перспективными, особенно в радиомедицине, считаются производные эндометаллофуллеренов, содержащие атом металла внутри молекулы. В предлагаемой работе впервые исследовались водорастворимые аминокислотные производные фуллерена С6о - новый класс водораствормых производных фуллерена, уникальность которых заключается в их амфифильных свойствах, а также в их фармакологическом действии.В связи с таким многообразием фармакологических свойств фуллеренов и их производных особенно актуальным является вопрос о физико-химических механизмах их биологического действия. При этом важная роль отводится мембранотропным свойствам этих соединений, т.е. их способности проникать через биологические мембраны или встраиваться в них, а также возможности включаться в глобулы мембраносвязанных белков-переносчиков и транспортироваться с их помощью к клеткам-мишеням, действуя таким образом на метаболические, в том числе и патогенетические процессы.Таким образом, исследование мембранотропных свойств аминокислотных производных фуллерена С6о является актуальной фундаментальной и научно-прикладной проблемой современной биофизики.Цель и задачи работы состояли в установлении молекулярных физико-химических механизмов действия АПФ на фосфолипидные мембраны, мембраносвязанныс ферменты и пероксидное окисление липидов в этих мембранах.Исследования были сосредоточены на решении следующих задач: 1) изучить фотофизические свойства аминокислотных производных фуллерена С6о', 2) исследовать стереоспецифичность мембранотропных свойств энантиомеров АПФ: - установить способность энантиомеров АПФ проникать через липидный бислой липосом и биологических мембран; - оценить изменения каталитической активности мембраносвязанных ферментов окислительного дезаминирования биогенных аминов головного мозга крыс - моноаминооксидаз А и В (МАО-А и МАО-В) при действии энантиомеров АПФ; 3) исследовать фотодинамику влияния АПФ на каталитическую активность МАО-А и МАО-В; 4) изучить антиоксидантные свойства АПФ, а также их способность влиять на развитие цитомегаловирусной инфекции.Научная новизна работы Впервые изучены и количественно охарактеризованы мембранотропные свойства водорастворимых аминокислотных производных фуллерена С6о • Показано, что АПФ являются тушителями фосфоресценции триплетного зонда эритрозина в водных растворах, в составе фосфатидилхолиновых липосом и в составе эритроцитарных мембран.Оценены значения констант скорости тушения зонда этими производными в водных растворах, в составе модельных и биологических мембран.Впервые установлена стереосиецифичность мембранотропных свойств АПФ: -L-энантиомеры проникают через липидный бислой во внутренний объем фосфатидилхолиновых липосом, D-энантиомеры - нет; -L-энантиомеры вызывают активацию митохондриальных моноаминооксидаз А и В и подавляют процесс пероксидного окисления липидов в митохондриях, D-энантиомеры этими свойствами не обладают.Исследования фотозависимости действия АПФ на каталитическую активность мембраносвязанных ферментов митохондрий головного мозга крыс - МАО-А и МАО-В являются пионерскими.Обнаружено, что ряд аминокислотных производных фуллерена Сбо являются ингибиторами цитомегаловирусной инфекции. Среди них выявлен эффективный ингибитор, превосходящий по своему противовирусному действию клинический препарат ганцнкловир. Впервые установлено, что процесс развития цитомегаловирусной инфекции сопровождается интенсификацией пероксидного окисления липидов.Научно-практическая значимость работы Впервые установлена взаимосвязь биологического действия водорастворимых аминокислотных производных фуллеренов с их мембранотропными свойствами. Выявлена стереоспецифичность мембранотропных свойств АПФ, в частности, их способности проникать через фосфолипидные мембраны, усиливать каталитическую активность митохондриальных ферментов окислительного дезаминирования биогенных аминов головного мозга крыс, ингибировать процессы пероксидного окисления липидов субклеточного гомогената головного мозга и печени крыс. Впервые установлена взаимосвязь процесса пероксидного окисления липидов с процессом развития цитомегаловирусной инфекции. Выявлены эффективные ингибиторы цитомегаловирусной инфекции на основе АПФ, в частности Nмоногидрофуллеренил-у-аминомасляная кислота, рекомендованная для клинических испытаний.Полученные результаты могут быть полезны при разработке способов адресной доставки лекарственных средств, где в качестве транспортирующих агентов могут быть использованы производные фуллерена, благодаря их мембранотропным свойствам, а также для фармакологии в свете создания нового класса высокоэффективных лекарственных препаратов противовирусного и нсиропротекторного действия на основе водорастворимых аминокислотных производных фуллеренов.Апробация работы Основные результаты работы докладывались и обсуждались на Российских и Международных конференциях: • "Биохимическая физика", Москва, 2002; • "Структура и динамика молекулярных систем", Яльчик, 2002; • 5-th ISTC Scientific Advisory Committee Seminar "Nanotechnologies in the Area of Physics, Chemistry and Biotechnology", St. Petersburg, 2002; • "Modern Trends In Organometallic and Catalytic Chemistry", Moscow, 2003; • XI Международная конференция по химии органических и элементоорганических пероксидов", Москва, 2003; • 6th Biennial International Workshop "Fullerene and Atomic Clusters", St.-Petersburg, 2003; • III Съезд биофизиков России, Воронеж, 2004; International Conference «Reactive Oxygen Species, Nitric Oxide, Antioxidants, and Human Health» Smolensk, Russia, 2005; • 7th Biennial International Workshop in Russia "Fullerens and atomic clusters", St.Peterburg, Russia, 2005; • 9-ая Международная Путинская школа конференция молодых ученых, Пущино, 2005; • International Conference "Biocatalysis-2005: Fundamentals and Aplications", St.Petersburg, 2005.
