Моксифлоксацин в комплексной терапии туберкулеза (экспериментальное исследование)
Диссертация
Автор: Дашиева, Дарима Галсановна
Название: Моксифлоксацин в комплексной терапии туберкулеза (экспериментальное исследование)
Справка: Дашиева, Дарима Галсановна. Моксифлоксацин в комплексной терапии туберкулеза (экспериментальное исследование) Москва, 2005 0 c. :
Объем: 0 стр.
Информация: Москва, 2005
Содержание:
Введение 5
Глава 1 Обзор литературы10
11 Повышение эффективности химиотерапии — актуальная проблема 10-12 современной фтизиатрии
12 Применение фторхинолонов во фтизиатрии
121 Фторхинолоны I -II поколения и их противотуберкулезная 12-18 активность
122 Новые фторхинолоны III-IV поколений 18
123 Моксифлоксацин - представитель IV поколения фторхинолонов
124 Механизм действия моксифлоксацина 20
125 Спектр антимикробной активности моксифлоксацина 22
126 Фармакокинетика моксифлоксацина 24
127 Нежелательные реакции при применении моксифлоксацина и 26-30 других фторхинолонов
Глава 2 Материал и методы исследований 31
Глава 3 Противотуберкулезная активность моксифлоксацина in 38-42 vitro
Глава 4 Сравнительная эффективность лечения моксифлоксацином и 43-51 ломефлоксацином генерализованного туберкулеза мышей, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ
Глава 5 Антимикробная активность моксифлоксацина в сочетании с 52-55 основными ПТП на модели генерализованного туберкулеза мышей
Глава 6 Влияние моксифлоксацина на функциональную активность 56-68 клеток фагоцитарной системы и клеток легочной ткани
61 Влияние моксифлоксацина на морфокинетические параметры ле- 56-58 точной ткани
62 Влияние моксифлоксацина на функциональную активность фаго- 58-68 цитирующих клеток
Введение:
1. Актуальность темы
В современной эпидемиологической ситуации по туберкулезу и в условиях ограниченного арсенала противотуберкулезных средств применение препаратов фторхинолонового ряда оправдано для лечения туберкулезного воспаления с лекарственной резистентностью возбудителя и осложненного неспецифической инфекцией [10, 34, 41, 49, 90].
Фторхинолоны II поколения - офлоксацин [25, 28, 78, 91, 148], ципроф-локсацин [33, 55, 60], ломефлоксацин [35, 37 42, 60, 72] - успешно применяются в комплексной химиотерапии у больных с остропрогрессирующим деструктивным туберкулезом легких, выделяющих устойчивые штаммы мико-бактерий туберкулеза. Препарат ломефлоксацин (Максаквин, «Сёрл», США) был официально зарегистрирован в России в качестве противотуберкулезного препарата (ПТП).
В 2000 г. зарегистрирован и разрешен к клиническому применению новый препарат группы фторхинолонов - моксифлоксацин (Авелокс, « Байер АГ», Германия).
Моксифлоксацин - это 8-метоксифторхинолоновый антибиотик. Добавления метоксигруппы и азабициклоструктуры в положении С7 привели к расширению спектра активности моксифлоксацина в отношении грамполо-жительных возбудителей, улучшению фармакокинетических свойств, которые обеспечивают однократное дозирование, хорошее проникновение в легочную ткань и отсутствие потенциальной фототоксичности [1, 95, 96, 134, 143]. Как и другие фторхинолоны последнего поколения моксифлоксацин проявляет бактерицидную активность, связывая и ингибируя топоизомеразы II (гиразы) и IV классов [7, 92, 131, 149, 151].
Клиническая эффективность моксифлоксацина была изучена при вне-больничных инфекциях дыхательных путей (пневмония, бронхит, синусит) [5, 50, 81, 94, 96]. Информации о применении моксифлоксацина при туберкулезе в доступной нам литературе не обнаружено. Однако имеются данные по действию этого препарата in vitro на микобактерии туберкулеза (МВТ) [120, 133, 1356 143]. По данным Gillespie S.H. и соавторов [124, 125, 126] минимальная подавляющая концентрация (МПК) моксифлоксацина в отношении лекарственно-чувствительных штаммов МВТ - 0,25 мкг/мл; лекарственно-устойчивых штаммов МВТ - 0,5 мкг/мл. По уровню противотуберкулезной активности моксифлоксацин не уступал офлоксацину, левофлоксацину и спарфлоксацину.
Результаты приведенных исследований и характеристика моксифлоксацина позволяют считать его перспективным препаратом для фтизиатрии и требуют дальнейшего изучения его противотуберкулезной эффективности в эксперименте на животных и возможностей применения в комплексной химиотерапии.
Цель исследования: экспериментальное обоснование применения моксифлоксацина в комплексной терапии туберкулеза.
Задачи исследования:
1. Изучить противотуберкулезную активность моксифлоксацина в сравнении с ломефлоксацином в отношении лекарственно-устойчивых и лекарственно-чувствительных штаммов МВТ in vitro.
2. Оценить эффективность лечения моксифлоксацином и ломефлоксацином на модели генерализованного туберкулеза мышей, вызванного лекарственно-устойчивыми МВТ.
3. Оценить антимикробную активность сочетаний моксифлоксацина с основными ПТП (изониазид, рифампицин, пиразинамид).
4. Изучить особенности влияния моксифлоксацина на фагоцитирующие клетки и клетки легочной ткани.
Научная новизна:
1. Выявлена высокая противотуберкулезная активность моксифлоксацина с выраженным бактерицидным действием в отношении чувствительных и лекарственно-резистентных культур МВТ. Впервые изучен эффект последействия моксифлоксацина на МВТ, который в 1,4 раза более продолжительный, чем у ломефлоксацина.
2. Определена высокая дозозависимая противотуберкулезная эффективность моксифлоксацина на модели генерализованного лекарственно-резистентного туберкулеза мышей.
3. Впервые установлено повышение антимикробной активности сочетания моксифлоксацина с изониазидом и пиразинамидом; комбинация с рифампицином носит индифферентный характер взаимодействия на микробном уровне.
4. Впервые определена максимально переносимая концентрация моксифлоксацина клеточными элементами легочной ткани (50 мкг/мл). В пределах концентраций (до 50 мкг/мл) моксифлоксацин не оказывает отрицательного влияния на функциональную активность фагоцитирующих клеток легких и крови.
Научно-практическая значимость:
1. Моксифлоксацин проявляет высокое бактерицидное действие в отношении чувствительных и полирезистентных МВТ. Определен продолжительный период последействия препарата на МВТ.
2. Моксифлоксацин по действию на МВТ превосходит противотуберкулезную активность ломефлоксацина.
3. Усиление антимикробного эффекта сочетаний моксифлоксацина с основными ПТП может обеспечить повышение эффективности лечения лекарственно-резистентного туберкулеза.
4. Выявлены особенности действия различных концентраций моксифлоксацина и определена безопасная предельно переносимая концентрация (до 50 мкг/мл) для клеточных элементов легочной ткани и фагоцитирующих клеток.
Положения, выносимые на защиту:
1. В условиях эксперимента (in vitro, in vivo) научно обоснована противотуберкулезная активность моксифлоксацина.
2. Сочетание моксифлоксацина с изониазидом и пиразинамидом обеспечивает повышение антимикробной активности в отношении лекарственно-резистентных МВТ.
3. Выявлены особенности действия моксифлоксацина на клеточные элементы легочной ткани и фагоцитирующие клетки крови.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследований легли в научное обоснование новых режимов комплексной химиотерапии больных деструктивным туберкулезом легких с включением моксифлоксацина, которые внедрены в практику 2-го терапевтического отделения клиники фтизиопульмонологии; вошли в курс лекций для курсантов, аспирантов и ординаторов НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на конференции молодых ученых, посвященной международному дню борьбы с туберкулезом (Москва, 2002 г), на X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство"
Москва, 2003); на конференциях терапевтического отдела НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова, (2003, 2004 г.)
Публикации
По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на.95 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 169 источников (97 отечественных и 72 в иностранной печати). Диссертация иллюстрирована 16 таблицами, 3 рисунками, 4 диаграммами.
