Главная » 2014 » Июль » 10 » Скачать Оксид азота и белки теплового шока у больных с хронической сердечной недостаточностью. Горбатенкова, Светлана Вартановна бесплатно
2:13 AM
Скачать Оксид азота и белки теплового шока у больных с хронической сердечной недостаточностью. Горбатенкова, Светлана Вартановна бесплатно
Оксид азота и белки теплового шока у больных с хронической сердечной недостаточностью
Диссертация
Автор: Горбатенкова, Светлана Вартановна
Название: Оксид азота и белки теплового шока у больных с хронической сердечной недостаточностью
Справка: Горбатенкова, Светлана Вартановна. Оксид азота и белки теплового шока у больных с хронической сердечной недостаточностью : диссертация кандидата медицинских наук : 14.00.06 / Горбатенкова Светлана Вартановна; [Место защиты: Главный военный клинический госпиталь] - Москва, 2003 - Количество страниц: 197 с. Москва, 2003 197 c. :
Объем: 197 стр.
Информация: Москва, 2003
Содержание:
Введение
Глава 1 Обзор литературы
11 Синдром ХСН Механизмы развития ИБС как основная причина ХСН
12 Роль оксида азота в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы
121 Образование N0 в организме Биологические эффекты
122 Оксид азота и хроническая сердечная недостаточность
13 Белки теп пового шока
131 Классификация Структурно-функциональная характеристика
132 HSP70 и сердечно-сосудистая система
14 N0 и HSP70 как элементы стресс-лимитирующей системы
Глава 2 Материал и методы исследования
Глава 3 Клиническая характеристика больных с ХСН
Глава 4 Содержание нитритов/нитратов и белков теплового шока у больных с ХСН
41 Уровень метаболитов N0 у больных с ХСН
42 Содержание белков теплового шока HSP70i у больных ХСН
43 Сравнительный анализ подгрупп с низким, средним и высоким уровнем метаболитов N0 и HSP70i
44 Клиническая характеристика больных с низким, средним и высоким уровнем метаболитов N0 и
HSP70i (сравнительный анализ)
Глава 5 Корреляционный анализ изученных клинических, лабораторных и инструментальных показателей у больных ХСН
51 Анализ основных клинических симптомов ХСН, в зависимости от уровня метаболитов N0 и HSP70i
52 Корреляционный анализ между содержанием метаболитов N0 и уровнем HSP70i в лимфоцитах крови больных ХСН
Глава 6 Динамика уровня метаболитов N0 и HSP70i на фоне лечения
61 Динамика уровня метаболитов N0 и HSP70i у больных контрольной группы
62 Динамика клинических показателей и уровня метаболитов N0 и HSP70i у больных ХСН
Введение:
Среди причин смерти населения экономически развитых стран и России застойная сердечная недостаточность (ЗСН) занимает одно из ведущих мест (3, 4, 8, 18, 29, 68). Признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН) выявляются у 1,5-2,0 % населения во всем мире (18, 38, 69, 71). В странах Западной Европы распространенность ХСН составляет 2,9-3,9 % (2, 5, 24, 42, 71). При этом практически у 60 % пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы выявляется бессимптомное нарушение сократительной функции левого желудочка (ЛЖ) сердца, которое в течение нескольких лет может трансформироваться в ХСН (1,5,7,41,61, 156).
ХСН - единственная патология сердечно-сосудистой системы, распространенность которой продолжает увеличиваться (18, 24, 41, 65, 165), что во многом определяется увеличением продолжительности жизни людей (18, 63, 68, 69). Ежегодно число вновь диагностируемых случаев ЗСН среди лиц в возрасте 35 - 65 лет составляет 3 на 1000, а в группе 65 лет и старше -10 на 1000 населения (3). Ожидается, что в ближайшие 20-30 лет распространенность ХСН возрастет на 40-60 % (68, 69).
ХСН выступает одной из наиболее частых причин госпитализации (8, 10). Так, в США от 5 до 10 % всех госпитализаций связано с ХСН. Ежегодно госпитализируется до 900000 больных с диагнозом ХСН, а через два месяца после выписки 30 % пациентов вновь оказываются на больничной койке (8). Примерно 1/з больных нуждается в повторной госпитализации в течение 6-12 месяцев (68). Затраты развитых стран, прямо связанные с ХСН, составляют 23 % всего бюджета здравоохранения, а расходы на лечение больных ХСН превышают затраты на лечение инфаркта миокарда и всех онкологических заболеваний, вместе взятых (8).
Несмотря на определенные достижения в вопросах диагностики и лечения ХСН, прогноз для этих больных до настоящего времени остается неблагоприятным, независимо от этиологии (63, 68, 103, 105, 173). Ежегодная смертность среди больных ХСН составляет 10 % (65). По данным Фремингемского исследования, пятилетняя летальность после появления первых симптомов ХСН достигала 62 % у мужчин и 42 % - среди женщин (65,
68). По тяжести прогноза сердечная недостаточность III - IV ФК не уступает раку легкого IIlb стадии (8). В 40-50 % случаев смерть наступает внезапно (68, 100, 112). С появлением ХСН резко ухудшаются качество жизни и работоспособность больных (8,125).
Таким образом, ранняя диагностика и эффективное лечение данной патологии представляют не только медицинскую, но и социальную задачи.
Синдром ХСН, как известно, характеризуется гипоксией и ишемией тканей, активацией иммунной системы и проявлениями воспалительной реакции, в связи с чем его можно рассматривать как специфический хронически действующий стрессор (46, 48, 54, 104, 115). Интенсивность стресс-реакции определяется соотношением активации стресс-системы, реализующей реакцию организма на стрессор, и активацией стресс-лимитирующих систем, которые могут ограничивать чрезмерную активацию стресс-системы и соответственно повреждающее действие стресс-факторов (28, 46, 93). При чрезмерно интенсивной или длительной стресс-реакции (например, в условиях длительной гипоксии) в клетках происходят активация процессов свобод норади кал ьного окисления, повреждение клеточных мембран, внутриклеточная кальциевая перегрузка, угнетение энергопродукции, снижение продукции большинства белков и денатурация белковых структур, увеличение агрегации и адгезии тромбоцитов. Это оказывает повреждающее действие на органы и ткани, и. таким образом, стресс-реакция из звена адаптации превращается в звено патогенеза различных заболеваний (46, 43, 47).
Стрессорным повреждениям, как известно, препятствуют реакции адаптации к действующим факторам среды. Формирование защитных эффектов адаптации обеспечивается активацией генетического аппарата и изменением метаболизма клеток, а также изменением функционирования практически всех основных систем организма: сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, эндокринной, мышечной и т. д. (54, 55, 146, 166). Поэтому, очевидно, что в механизме адаптации наиболее важную роль играют универсальные факторы регуляции физиологических систем и экспрессии генов. Согласно современным представлениям, таким универсальным регулятором выступает простейшее химическое соединение - оксид азота (NO), который непрерывно продуцируется ферментативным путем в организме животных и человека, выполняя функции одного из универсальных регуляторов метаболизма (16, 30, 47, 66, 146). К настоящему времени показано, что этот агент ингибирует центральные и периферические звенья стресс-системы (15, 47, 50), участвует в регуляции тонуса сосудов как антагонист адренергической нервной системы (12, 15, 17, 25, 44, 120, 188), тормозит агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках сосудов (14, 32, 44, 122, 141).
Кроме того, в последние годы доказано, что N0 активирует синтез протекторных стресс-белков - белков теплового шока (HSP (heat shock proteins, англ.) с молекулярной массой 70 кДа - HSP70 (27, 44, 154, 182, 195). Некоторые стресс-белки (индуцибельные, HSPi) начинают активно синтезироваться в клетке после действия на нее повреждающим агентом. И этот процесс может происходить в условиях дефицита АТФ и на фоне угнетения общего белкового синтеза (26, 31). HSP70i, синтезированные в условиях гипоксии и/или при участии N0, способны ограничивать стрессорные повреждения за счет ренатурации белков, поврежденных в результате стресса (27, 31, 154), дезагрегации аномальных белковых молекул (27, 31, 184), участия в утилизации поврежденных белков (26, 31, 33, 49) и увеличения мощности антиоксидантных систем (26, 31, 33, 45,184). Это означает, что N0-зависимая активация синтеза HSP70 играет роль в адаптации к гипоксии и составляет важный механизм антистрессорной защиты клеток, а сами N0 и HSP могут быть отнесены к факторам стресс-лимитирующей системы организма.
Таким образом, система NO-HSP служит важным регулятором деятельности функциональных систем организма. Вместе с тем, состояние системы NO-HSP при действии хронического специфического стрессора (гипоксия на фоне недостаточности кровообращения), роль N0 и, особенно, HSP в патогенезе ХСН, а также возможность их применения в качестве прогностического критерия в кардиологической клинике изучены недостаточно. Этот факт и определил наш интерес к изучению системы NO-HSP при синдроме ХСН и послужил предпосылкой для постановки целей и основных задач настоящего исследования.
Цель работы:
Обосновать участие оксида азота и индуцибельных белков теплового шока с молекулярной массой 70 кДа (HSP70i) в реакциях адаптации у больных хронической сердечной недостаточностью.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности синтеза оксида азота у больных ХСН по показателям конечных метаболитов N0 - нитритов/нитратов - в плазме и суточной моче;
2. Изучить особенности синтеза индуцибельной формы HSP70 (HSP70i) у больных ХСН по содержанию этого белка в плазме и лимфоцитах периферической крови;
3. Исследовать динамику накопления N0 и HSP70i у больных ХСН на фоне лечения;
4. Выявить возможную корреляционную зависимость между клиническим течением заболевания и динамикой синтеза N0 и HSP70i;
5. Оценить клиническую информативность показателей уровня метаболитов N0 и HSP70i у больных ХСН; дать рекомендации по их практической оценке в условиях клиники.
Научная новизна
В представленной работе впервые изучены изменения, происходящие в тесно взаимосвязанных системах синтеза оксида азота и белков теплового шока у больных ХСН. В мировой литературе отсутствуют сведения о параллельном изучении систем генерации N0 и HSP при синдроме ХСН.
1. Выявлены существенные различия течения заболевания у больных с разным уровнем конечных метаболитов N0 в плазме и суточной моче и содержанием HSP70i в лимфоцитах периферической крови;
2. Установлена достоверная связь между содержанием нитритов/нитратов в плазме и суточной моче, HSP70i лимфоцитов крови больных и основными клиническими, лабораторными и инструментальными симптомами ХСН;
3. Установлено, что ХСН не приводит к появлению HSP70i в плазме крови этих больных;
4. Охарактеризована динамика содержания метаболитов N0 плазмы и суточной мочи и HSP70i лимфоцитов в процессе адекватной терапии ХСН;
5. Обосновано прогностическое значение базального уровня нитритов/нитратов плазмы и суточной мочи, а также HSP70i лимфоцитов при НК;
6. Обосновано прогностическое значение динамики содержания нитритов/нитратов плазмы и суточной мочи и HSP70i лимфоцитов в процессе лечения ХСН.
Представлена концепция направленного воздействия на системы генерации N0 и HSP с целью управления адаптационным процессом к гипоксии, сопровождающей ХСН. Результаты данного исследования можно рассматривать как дополнительное научное обоснование индивидуализированной схемы применения донаторов N0 при ХСН.
Практическая значимость
Практическая значимость результатов данного исследования состоит в обосновании возможности изучения систем генерации N0 и HSP70i у больных ХСН и демонстрации прогностического значения оценки данных показателей. ' Важным в практическом отношении представляется доказательство снижения уровня конечных метаболитов N0 в плазме и суточной моче и содержания HSP70i в лимфоцитах периферической крови больных ХСН; подобный сдвиг можно рассматривать как исчерпание стресс-лимитирующих факторов организма и адаптационного эффекта в форме N0 и HSP70. Определение уровня нитритов/нитратов в плазме и моче больных служит простым и относительно дешевым методом, в связи с чем его можно реализовать как в стационаре, так и в поликлинике при лечении больных. Исследование уровня конечных метаболитов N0 в биологических жидкостях представляется также важным для индивидуализированного лечения больных ХСН (целесообразность назначения препаратов - донаторов N0 и подбора адекватной дозы нитратов).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.
