Главная » 2014 » Август » 15 » Скачать Получение, оценка качества и стандартизация субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм. бесплатно
5:35 AM
Скачать Получение, оценка качества и стандартизация субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм. бесплатно
Получение, оценка качества и стандартизация субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм
Диссертация
Автор: Мурашова, Ульяна Андреевна
Название: Получение, оценка качества и стандартизация субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм
Справка: Мурашова, Ульяна Андреевна. Получение, оценка качества и стандартизация субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм : диссертация кандидата филологических наук : 15.00.02 / Мурашова Ульяна Андреевна; [Место защиты: ГОУВПО "Московская медицинская академия"] - Москва, 2009 - Количество страниц: 172 с. 17 ил. Москва, 2009 189 c. :
Объем: 189 стр.
Информация: Москва, 2009
Содержание:
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА ФЕНТАНИЛА И ФЕНТАНИЛА ЦИТРАТА И ИХ ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
11 Методы получения фентанила и фентанила цитрата
12 Кинетика взаимодействия ароматических аминов с хлорангидридами карбоновых кислот
13 Методы анализа и оценка качества фентанила и фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм
ГЛАВА 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
21 Используемые реактивы и материалы
22 Применяемые приборы и аппаратура
23 Получение, оценка качества и стандартизация субстанции фентанила
231 Исследование кинетики взаимодействия 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина с хлористым пропионилом (получение фентанила гидрохлорида)
232 Разработка технологии получения субстанции фентанила
233 Оценка качества и стандартизация субстанции фентанила
234 Разработка государственного стандартного образца (ГСО) фентанила
235 Выводы
24 Получение, оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила
241 Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы фентанила
242 Оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила
243 Исследование стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила
244 Выводы
25 Получение, оценка качества и стандартизация субстанции фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы
251 Разработка технологии получения субстанции фентанила цитрата
252 Оценка качества и стандартизация субстанции фентанила цитрата
253 Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата
254 Оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата
255 Исследование стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата
256 Выводы
Введение:
Актуальность темы. В связи с постоянно возрастающими требованиями к качеству лекарственных средств, а также ориентацией на международные стандарты в области производства и стандартизации лекарственных средств (правила надлежащей производственной практики (GMP), материалы международной конференции по гармонизации (ICH), зарубежные фармакопеи) возникает необходимость:
• разработки эффективных способов получения лекарственных веществ, отвечающих по уровню качества требованиям ведущих зарубежных фармакопей;
• гармонизации показателей качества и методов их определения в соответствии с отечественной и зарубежной нормативной документацией;
• валидации методов оценки качества лекарственных средств;
• разработки государственных стандартных образцов для контроля качества лекарственных веществ физико-химическими методами.
Информационно - аналитическое исследование отечественной и зарубежной нормативной документации (НД) на препараты фентанила, которые входят в Перечень важнейших и жизненно необходимых лекарственных средств, выявило ряд различий в нормах и методах оценки качества. Так, в фармакопейной статье (ФС) 42-1959-94 [48] на субстанцию фентанила в разделе "Посторонние примеси" суммарное содержание посторонних примесей регламентируется на уровне "не более 2,0%" (в Британской и Европейской фармакопее - "не более 0,5%"), отсутствуют разделы "Остаточные органические растворители", "Бактериальные эндотоксины", представленные в Американской фармакопее. В ФС 42-1314-92 [47] на инъекционный раствор фентанила отсутствуют разделы "Посторонние примеси", "Прозрачность", "Цветность".
В связи с этим возникла необходимость пересмотра отечественной нормативной документации на препараты фентанила путем гармонизации испытаний и норм по отечественной и зарубежной документации с учетом современных требований, предъявляемых к качеству лекарственных средств.
Для приготовления инъекционной лекарственной формы фентанила за рубежом используют его водорастворимую соль - фентанила цитрат. В России технология приготовления инъекционного раствора, основанная на растворении основания фентанила в избытке лимонной кислоты, имеет ряд недостатков. В связи с этим представлялось целесообразным разработать отечественную технологию получения субстанции фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы, отвечающих требованиям зарубежных фармакопей.
Цель и задачи исследования.
Разработка технологии получения и методов стандартизации субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм, не уступающих по уровню качества требованиям зарубежных фармакопей.
Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих основных задач:
1. На основании изучения кинетики ацилирования 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина хлористым пропионилом (получение фентанила гидрохлорида) и оценки чистоты образцов фентанила на различных этапах производства обосновать основные параметры процесса получения субстанции фентанила.
2. Разработать метод получения государственного стандартного образца (ГСО) фентанила. Обосновать нормативные показатели качества и разработать методы их оценки для создания фармакопейной статьи предприятия (ФСП) «Фентанил - стандартный образец».
3. Разработать технологию получения инъекционного раствора фентанила в соответствии с современными требованиями, предъявляемыми к производству готовой стерильной продукции.
4. Разработать технологию получения фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы, по показателям качества отвечающих требованиям зарубежных фармакопей.
5. На основе гармонизации испытаний и норм по отечественной и зарубежной документации разработать методы оценки качества и стандартизации субстанций фентанила и фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм.
Научная новизна полученных результатов.
Установлены показатели качества образцов фентанила на различных этапах производства: от технического продукта до субстанции, что позволило обосновать основные параметры проведения процесса и получить субстанцию фентанила фармакопейного уровня качества.
Проведена валидация методики определения посторонних примесей в субстанции фентанила с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Разработан метод получения ГСО фентанила, основанный на перекристаллизации субстанции фентанила из гексана.
Впервые для отечественной фармацевтической промышленности разработана технология получения субстанции и инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата. Установлены нормативные показатели качества, разработаны методики их определения с помощью химических и физико-химических методов. Изучена стабильность инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата в различных растворителях.
Практическая значимость полученных результатов
На основании проведенных исследований разработан опытно-промышленный регламент получения субстанции фентанила в ФГУП «ГосНИИОХТ».
Разработана технология получения лекарственного средства «Фентанил раствор для инъекций 0,005%», внедренная в ФГУП «Государственный завод медицинских препаратов».
Изучена стабильность данного лекарственного средства при хранении в естественных условиях и при повышенных температурах в ампулах из нейтрального стекла различных марок.
Разработаны методы оценки качества и стандартизации фентанила и его инъекционной лекарственной формы с учетом гармонизации показателей качества по отечественной и зарубежной нормативной документации.
Методики контроля качества и стандартизации фентанила и фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм включены в 6 проектов ФСП, из которых утверждены:
ФСП 42-0131-2951-02 «Фентанил»;
ФСП 42-0361-3336-02 «Фентанил раствор для инъекций 0,005%»;
Проект ФСП на субстанцию фентанила, взамен ФСП 42-0131-2951-02 «Фентанил» находится на стадии рассмотрения в Научном центре экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора.
Апробация работы.
Основные положения работы доложены на семинарах технологического отдела и секции ученого совета ФГУП «ГосНИИОХТ», на X (Москва, 2003 год) и XV (Москва, 2008 год) Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство»
Публикации.
Основное содержание диссертационной работы опубликовано в 3 научных статьях в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, и в 5 тезисах X и XV Российских национальных конгрессов "Человек и лекарство".
Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ ФГУП «Государственный НИИ органической химии и технологии» по разработке новых технологий производства наркотических средств на 2002-2007 годы, утвержденному 28 августа 2002 года Департаментом развития и реструктуризации биотехнологической и медицинской промышленности Минпромнауки России.
Объем и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, 2-х глав, выводов, списка использованных источников информации и приложения.
