Главная » 2014 » Сентябрь » 30 » Витаминно-минеральный статус, распространенность аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков и анализ заболеваемости
10:19 PM
Витаминно-минеральный статус, распространенность аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков и анализ заболеваемости
Витаминно-минеральный статус, распространенность аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков и анализ заболеваемости детей Чукотского автономного округа
Диссертация
Автор: Коман, Игорь Эдуардович
Название: Витаминно-минеральный статус, распространенность аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков и анализ заболеваемости детей Чукотского автономного округа
Справка: Коман, Игорь Эдуардович. Витаминно-минеральный статус, распространенность аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков и анализ заболеваемости детей Чукотского автономного округа : диссертация доктора медицинских наук : 14.00.25 / Коман Игорь Эдуардович; [Место защиты: ГОУВПО "Московская медицинская академия"] - Москва, 2006 - Количество страниц: 162 с. 44 ил. Москва, 2006 206 c. :
Объем: 206 стр.
Информация: Москва, 2006
Содержание:
Глава 1 Обзор литературы
11 Антропогенные и климатические факторы, влияющие на здоровье детей, проживающих на территории ЧАО
12 Современные представления о биохимической роли микроэлементов и витаминов в организме человека
121 Современные представления о биохимической роли микроэлементов в организме человека
122 Современные представления о биохимической роли витаминов в организме человека
13 Связь микроэлементов с витаминами в организме человека
14 Дисбаланс витаминов, микроэлементов в организме человека и его роль в этиологии заболеваний внутренних органов
141 Роль нарушений витаминного статуса в формировании патологии внутренних органов
142 Роль дисбаланса микроэлементов в формировании патологии внутренних органов
15 Роль изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизме витамина D
Глава 2 Материалы и методы исследования
21 Методы определения витаминов в плазме крови
22 Методы определения элементов в плазме крови
23 Определение аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*
24 Характеристика пациентов
Глава 3 Результаты собственных исследований
31 Содержание водорастворимых витаминов С,ВЬВ2, В в в плазме крови детей Чукотского Автономного Округа в зависимости от пола, возраста, места проживания, национальной принадлежности
32 Содержание жирорастворимых витаминов А, Е, Д в плазме крови детей Чукотского Автономного Округа в зависимости от пола, возраста, места проживания, национальной принадлежности
33 Анализ содержания витаминов в плазме крови детей в зависимости от генотипа
331 Изучение содержания витаминов в зависимости от носительства «медленных» аллельных вариантов гена CYP2C
332 Изучение содержания витаминов в зависимости от носительства «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D
333 Изучение содержания витаминов в зависимости от носительства полиморфизма Fokl гена VDR
34 Содержание кальция в плазме крови детей Чукотского Автономного Округа в зависимости от пола, возраста, места проживания, национальной принадлежности
35 Содержание микроэлементов в плазме крови детей Чукотского Автономного Округа в зависимости от пола, возраста, места проживания, национальной принадлежности
36 Анализ заболеваний детей Чукотского Автономного Округа с учетом особенностей витаминно-минерального статуса
Введение:
Актуальность проблемы: Природные биогеоценозы Севера отличаются особой уязвимостью, сниженной экологической емкостью, слабой устойчивостью к внешним воздействиям, низкой способностью к самоочищению и естественной регенерации [10, 14, 30].Процессы формирования нового, адекватного среде обитания генотипа, призванного обеспечивать оптимальный уровень гомеостаза, не успевают за стремлением человека обустроить экологическую нишу.Аборигены имеют практически адаптированный генотип и могут рассматриваться как приполярный экотип человеческой расы, пришлое население характеризуется лишь фенотипической изменчивостью, в связи с чем антропо техногенные девиации среды обитания могут быть для последних более значимыми, а их организм более уязвимым к внешним воздействиям [73, 113].Акклиматизационный дефицит микроэлементов на Севере провоцирует развитие целого ряда хронических заболеваний: северные анемии (недостаток железа, кобальта, магния); мочекаменная болезнь и артрозы (избыток кальция, кремния); кариес (недостаток фтора) и многие другие [11, 23].Гиповитаминоз, нарушение микроэлементного состава, сниженное содержание белкового компонента в пище стало причиной роста в настоящее время - рахита и гипотрофии в 2 раза, анемии в 1,5 раза, эндокринной патологии среди посдростков и детей в 1,5 раза, болезней системы пищеварения в 3,3 раза [44].В связи с этим данная группа заболеваний выделена отдельно в виде неинфекционных алиментарно-зависимых заболеваний.Единство этиопатогенеза алиментарно-зависимых заболеваний определяет общность факторов риска, закономерности их метаболической эпидемиологии и, соответственно, профилактики. Известно, что один и тот же дефицит витаминов и микроэлементов в организме вызывает не одну какую-то определенную болезнь, а развитие патологического симптомокомплекса, отражающего изменения в функционировании целого ряда систем и органов. Таким образом, эффект можно получить воздействуя не на каждую болезнь из этой группы, а на все одновременно, как на группу, причиной возникновения которой, является нарушение баланса витаминов и микроэлементов в организме.Чукотский Автономный Округ характеризуется экстремальностью климатогеографических и экологических условий, что в свою очередь серьезно отражается на состоянии здоровья детей [11,12, 30] .Наиболее выраженные негативные тенденции характерны для коренных малочисленных народов, что напрямую связано с генетическим фактором.Очевидно, что генетические факторы могут существенно влиять на состояние витаминного статуса детей. Аллельные варианты различных генов, кодирующие ферменты, которые участвуют в обмене витаминов, а также их рецепторов, могут привести к существенным нарушениям витаминного статуса с соответствующими клиническими последствиями [245, 246].Данный фактор требует углубленного изучения т.к. может быть использован для выбора витаминов и их метаболитов, а также уточнения дозы для проведения направленной локальной витаминопрофилактики на основе данных исследования.Особую актуальность эти исследования имеют в отношении витамина D.Витамин D3 не является активным соединением. В результате двух последовательных реакций гидроксилирования из него образуются активные метаболиты. В этих реакциях принимают участие изоферменты цитохрома Р-450 ЗА4 (CYP3A4) и 2С9 (CYP2C9) [259,292].В отличие от гена CYP3A4, ген CYP2C9 обладает полиморфизмом. Известно, что у лиц, несущих «медленные» аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3, отмечается снижение активности CYP2C9. Изучение влияние носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на обмен витамина D у детей, проживающих в экстремальных условиях, имеет особую актуальность [232, 408].Цель исследования: Изучение витаминно-минерального статуса в сопоставлении с распределением аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков CYP 2D6 и CYP 2С9 и анализ заболеваемости коренного и пришлого детского населения Чукотского автономного округа. б Связь работы с крупными научными программами, темами Данная диссертационная работа выполнялась в соответствии с темой НИР «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств (номер государственной регистрации — 01206110468) Задачи исследования: 1. Изучить содержание водорастворимых витаминов Вь В2, В6 и С в плазме крови детей Чукотского Автономного Округа в зависимости от пола, возраста, места проживания, национальной принадлежности. 2. Изучить содержание жирорастворимых витаминов А, Е, Д в плазме крови детей Чукотского Автономного Округа в зависимости от пола, возраста, места проживания, национальной принадлежности.3. Изучить содержание микроэлементов: меди, марганца, цинка, свинца, селена в плазме крови детей Чукотского Автономного Округа в зависимости от пола, возраста, места проживания, национальной принадлежности.4. Изучить содержание кальция и железа в плазме крови детей Чукотского Автономного Округа в зависимости от возраста, места проживания, национальной принадлежности.5. Провести анализ заболеваемости коренного и пришлого детского населения Чукотского Автономного Округа в сопоставлении с выявленным нарушением витаминно-минерального статуса и дисбалансом микроэлементов.6. Разработать на основе полученных в результате обследования данных состав витаминно-минерального комплекса для проведения локальной направленной витаминопрофилактики у детей Чукотского Автономного Округа.7. Изучить влияние носительства «медленных» аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков CYP2D6 и CYP2C9 на содержание водои жирорастворимых витаминов, а также микроэлементов в плазме детей Чукотского Автономного Округа.8. Проанализировать ассоциацию носительства «медленных» аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков CYP2D6 и CYP2C9 с заболеваемостью детей Чукотского Автономного Округа.9. Изучить влияние носительства полиморфного маркера Fokl гена рецептора витамина D (VDR1) на содержание водо- и жирорастворимых витаминов, а также микроэлементов в плазме крови детей Чукотского Автономного Округа.Ю.Проанализировать ассоциацию носительства полиморфного маркера Fokl гена рецептора витамина D (VDR1) с заболеваемостью детей Чукотского Автономного Округа.Научная новизна: Впервые с использованием современных методов определения проведено исследование витаминно-минерального статуса коренного и пришлого детского населения Чукотского Автономного Округа.Впервые для детей этого региона изучена корреляция между витаминноминеральным статусом организма и заболеваемостью, что позволит оптимизировать проводимую фармакотерапию и организовать целенаправленную профилактику в виде индивидуальной локальной витаминно-минеральной терапии.Впервые на основе данных объективного исследования разработан витаминоминеральный комплекс для целенаправленной локальной профилактики нарушений витаминно-минерального статуса для детей.Впервые изучена распространенность аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков CYP 2D6 и CYP 2С9 в этнических группах детей Чукотского Автономного Округа в сопоставлении с Европейской популяцией.Впервые проведен анализ зависимости содержания жиро- и водорастворимых витаминов и микроэлементов от носительства аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков CYP2D6 и CYP2C9.Научно-практическая значимость работы: Проведено обследование 400 детей, проживающих в одном из наиболее удаленных от транспортных магистралей районе Чукотского Автономного Округа.Показано, что содержание витаминов С, Вi,B2, В6) А, Е и микроэлементов не зависит от пола, возраста, места проживания и национальной принадлежности.Проведенный анализ не выявил зависимости между содержанием этих витаминов и микроэлементов в плазме крови и носительством аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков CYP2D6 и CYP2C9.Выявлена распространенность гиповитаминозов как по отдельным витаминам, так и наиболее частые варианты полигиповитаминозов. Самым распространенным среди детей, проживающих на территории Чукотского Автономного Округа, является сочетание снижения уровня аскорбиновой кислоты в плазме крови со снижением уровня тиамина (30,75% от общего количества обследованных детей).С другой стороны, результаты проведенного исследования показывают, что снижение содержания 25(OH)D3 в плазме крови детей, проживающих на территории Чукотского Автонмного Округа, объясняется не только низкой степенью инсоляции, но и генетически детерминированными нарушениями обмена витамина D, и, в частности, гидроксилирования витамина D 3 в 25(OH)D3. В связи с этим для проведения витаминно-минеральной профилактики рахитоподобных состояний у детей, проживающих на территории Чукотского Автономного Округа, в состав витаминных комплексов целесообразно включать витамин Д3.Проведенный анализ заболеваемости детей Чукотского Автономного Округа в сопоставлении с витаминно-минеральным статусом показывает опережающий рост по сравнению с Российской Федерацией алиментарно-зависимых заболеваний.Этиологическим фактором, обуславливающим опережающий рост первичной заболеваемости алиментарно-зависимыми нозологиями, является дисбаланс витаминно-минерального статуса детей, проживающих на территории Чукотского Автонмного Округа: анемии - снижение содержания в плазме крови витаминов группы В, железа, меди и как следствие компенсаторное повышение концентрации марганца; рахитоподобные состояния - снижение содержания витамина Д в плазме крови, а так же снижение железа, меди; гастриты - снижение содержания в плазме крови витаминов группы В и значительное превышение в плазме крови содержания цинка.Обоснована целесообразность применения в профилактических целях витаминно-минеральных комплексов у детей, проживающих на территории Чукотского Автономного Округа.На основе результатов обследования разработан состав витаминноминерального комплекса для проведения локальной направленной витаминнопрофилактики.Разработаны методические рекомендации для врачей Чукотского Автонмного Округа по проведению рациональной витаминотерапии у детей, которые утверждены Коллегией Главного управления здравоохранения Департамента социальной защиты Чукотского Автономного Округа .Проведена конференция для врачей Чукотского Автономного Округа по проведению рациональной витаминотерапии и профилактике алиментарнозависимых состояний у детей Чукотского Автономного Округа.Полученные данные использованы в методических рекомендациях по взаимодействию лекарственных средств.Полученные данные используются в лекционном курсе, при проведении практических занятий, семинаров со студентами на Кафедре клинической фармакологии и пропедевтике внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.Положения, выносимые на защиту: 1. Содержание витаминов С, Вi,B2, В6; А, Е и микроэлементов не зависит от пола, возраста, места проживания и национальной принадлежности 2. Снижение содержания 25(OH)D3 в плазме крови детей, проживающих на территории Чукотского Автономного Округа, объясняется генетически детерминированными нарушениями гидроксилирования витамина D3 в 25(OH)D3 3. Наиболее распространенным полигиповитаминозом среди детей, проживающих на территории Чукотского Автономного Округа, является сочетанное снижение в плазме крови аскорбиновой кислоты и тиамина 4. Этиологическим фактором, обуславливающим опережающий рост первичной заболеваемости алиментарно-зависимыми нозологиями, является дисбаланс витаминно-минерального статуса детей, проживающих на территории Чукотского Автономного Округа.5. Существует ассоциация между носительством аллельных вариантов CYP2C9*2, CYP2C9*3 и заболеваниями опорно-двигательного аппарата у детей, проживающих на территории Чукотского Автономного Округа.Личный вклад соискателя: Организация экспедиции, проведение диспансеризации детей на территории Чукотского Автономного Округа, отбор проб крови, для определения витаминов и микроэлементов, анализ статистических данных по заболеваемости коренного и пришлого населения выполнялись непосредственно соискателем. Определение водорастворимых витаминов проведено в лаборатории филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ биомедицинских технологий' РАМН к.б.н. Красных Л.М..Определение жирорастворимых витаминов проведено в лаборатории филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ биомедицинских технологий РАМН д.ф.н..Раменской Г.В. Определение элементов в плазме крови проведено в Институте Геохимии РАН руководителем сектора атомно-адсорбционных методов исследования к.х.н. Седых Э.М. Статистическая обработка данных, анализ результатов исследования, иллюстративный материал, написание диссертации выполнены автором самостоятельно.Апробация результатов диссертации: Основные положения диссертации доложены на: XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2004 г.), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2005 г.), Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств в России» (Москва, октябрь 2004 г.)., Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств в России» (Москва, октябрь 2005 г.), конференции «Вопросы охраны здоровья детей Чукотского Автономного Округа» (Анадырь, сентябрь 2005 г.); на совместной научно-практической конференции Проблемной лаборатории по изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН и кафедры Клинической Фармакологии ММА им. И.М. Сеченова на базе ГКБ № 23 (Москва, октябрь 2004 г.), на совместной научно-практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ биомедицинских технологий РАМН и Института Клинической Фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП РОСЗДРАВНАДЗОРА на базе ГКБ № 36 (Москва, сентябрь 2005 г.) Опубликованность результатов: По материалам диссертации опубликовано: 23 научные работы, 1 работа опубликована в зарубежном издании.Структура и объем диссертации: Диссертационная работа изложена на 206 страницах машинописного текста и состоит из введения, основной части, включающей 4 главы, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 40 таблиц, 2 рисунка, 33 диаграммы. Список использованных литературных источников включает 417 наименований: из них 168 -отечественные, 249 - зарубежные.
